2016版WHO泌尿男性生殖系统肿瘤分类解读：前列腺、肿瘤

　　第4版《泌尿系统和男性生殖器官肿瘤WHO分类》已于2016年初出版发行，新版WHO分类参编人员达110人，分别来自全世界21个国家和地区。经过10余年的发展，与2004年出版的第3版相比，新版肾脏上皮性肿瘤中增加了一些新的疾病类型，并对肾细胞癌的Fuhrman分级和前列腺癌的Gleason分级系统进行了修改，同时对一些疾病概念做了一定的更新。本文对2016版泌尿系统和男性生殖器官肿瘤WHO分类中的一些重要变化进行解读。原文发表于《中华泌尿外科》2016年8月第37卷第8期，作者为印第安纳大学医学院病理科

　　与2004版相比，2016版的主要变化表现为新增了导管内癌新类型，腺泡状腺癌中增加了微囊型和多形性巨细胞腺癌的变异型，以及导管腺癌中增加了PIN样导管腺癌。另外，对前列腺癌的Gleason评分细则进行了修改并提出了一种新的分级分组，前列腺神经内分泌肿瘤中也做了较大的改动。

　　1．新的组织学类型——导管内癌：2016版WHO组织学分类中首次明确了导管内癌为前列腺癌的一种组织学类型并单独列出，定义为腺泡内和/或导管内上皮的肿瘤性增生，具有部分HGPIN的特征，但其组织学和/或细胞学的异形性更高，并与高级别、高分期的前列腺腺癌的发生显著相关。导管内癌的组织学特征是前列腺腺癌的细胞局限在腺泡内或者导管内，并且可以沿自然导管和腺泡进行播散，基底细胞层可部分保存（图1）。导管内癌最常见的结构是致密的筛状结构，其次是实性结构。导管内癌不适用于Gleason评分。与HGPIN相比，导管内癌的基因改变与Gleason 4级的腺癌更为相似，表现为杂合性缺失、ERG重排和PTEN表达的缺失。由于导管内癌患者多伴有高级别的前列腺腺癌，并与高Gleason评分、高分期和较大的肿瘤体积有关，且其自身也是一个的预后因子，因此2016版分类病理医生在活检报告中应报告导管内癌的存在，提示临床需要相关的处理，亦有专家提出需立即进行第2次活检以排除浸润性癌的可能。

　　2．前列腺腺泡状腺癌的新变异型：前列腺腺泡状癌变异型的诊断非常重要，因为与普通型腺泡状腺癌相比，各种变异型的病理诊断非常困难，并且它们的预后和治疗选择均不尽相同。2016版WHO分类腺泡状腺癌的组织学变异型中保留了萎缩型、假增生型、泡沫腺体型、黏液（胶样）型，删除了嗜酸细胞型和淋巴上皮瘤样型，并将具梭形细胞分化的癌直接命名为肉瘤样癌，胞质内含空泡类似于印戒细胞样的癌称为印戒细胞样型癌。与普通型腺泡状腺癌相比，印戒细胞样型、肉瘤样癌型和多形性巨细胞型腺癌的预后较差。2016版WHO分类中增加了微囊型腺癌和多形性巨细胞型腺癌。微囊型腺癌是一类极其类似良性表现的前列腺腺泡状腺癌的变异型，镜下微囊变型腺体的大小可为普通腺癌腺体的10倍，并且呈现特征性的圆形轮廓，内衬单层扁平的腺上皮。几乎所有病例腺上皮AMACR均为强阳性，同时缺乏基底细胞标记的表达，Gleason分级推荐为3级。多形性巨细胞型腺癌非常罕见，以巨细胞、怪异细胞和间变细胞伴有多形性的核仁为突出特点，目前已报道的病例不足10例。部分患者有普通型腺泡状腺癌的激素治疗或者放疗史，该变异型呈性的临床过程。

　　3．前列腺上皮内肿瘤样导管腺癌（PIN-likeductualadenocarcinoma）：这是新版分类中提出的一种新的导管腺癌组织学类型。组织学表现为由分离的非筛状腺体组成的前列腺上皮内瘤变样的导管腺癌，与PIN不同之处在于，导管腺癌的腺体多排列拥挤，常伴囊性扩张并内衬扁平细胞，所有腺体均无基底细胞存在。该类型预后较好，多为Gleason评分6分（3+3）。

　　1．前列腺癌Gleason分级的更新：Gleason分级系统是目前世界范围内应用最广泛的前列腺腺癌的分级方法，自2004版发布以来经历了几次修改，新版WHO分类中对其进行了详细介绍，具体如下：①Gleason评分2～5分不适用于活检标本诊断中，且在其他方式切除标本中也应慎用；②筛状腺体归为Gleason 4级；③肾小球样结构的腺体应为Gleason 4级；④黏液腺癌的分级应根据其生长方式进行判断，而不是均归为Gleason 4级；（重）Gleason 4级除包括筛状结构和肾小球结构外，一些分化较差的腺体和融合的腺体也应归为Gleason 4级；⑥出现粉刺样坏死即可为Gleason 5级；⑦导管腺癌中的筛状和乳头状为Gleason 4级，PIN样导管腺癌则归入Gleason 3级，伴有坏死者为Gleason 5级；⑧在高级别腺癌中，如果低级别成分5％可以被忽视。相反，在穿刺活检标本中，若有高级别成分存在，无论其比例多少，均应计入评分。而在根治标本中，如按之前标准在Gleason评分为7分（4+3）的组织中发现5％的Gleason 5级的成分，应最终评分为Gleason 9分（4+5）；⑨无论在穿刺活检还是根治标本中，评分为Gleason7分的诊断均列出Gleason 4级成分所占的比例，因为其与患者的治疗策略有关。

　　2016版WHO将前列腺癌伴神经内分泌分化分为5种类型：①普通腺癌伴神经内分泌分化；②腺癌伴潘氏细胞样（Paneth cell-like）神经内分泌分化；③类癌；④小细胞神经内分泌癌；⑤大细胞神经内分泌癌。其中腺癌伴潘氏细胞样神经内分泌分化和大细胞神经内分泌癌为首次提出。潘氏细胞样神经内分泌分化的显著特点是胞质内强的嗜酸性颗粒的存在，并且免疫组化染色检查结果显示神经内分泌标志物阳性。前列腺大细胞神经内分泌癌是一种非常罕见的神经内分泌肿瘤亚型，到目前为止最大病例报道为2006年发表的7例病例报道，几乎所有病例都发生于前列腺腺癌抗雄激素治疗后，其组织学形态与发生在其他部位如肺的大细胞神经内分泌癌一致。该类型预后极差，铂类药物化疗后平均时间为7个月。

　　与2004版相比，2016版肿瘤WHO分类进行了较大的变动，其中生殖细胞肿瘤分类的变动较大，主要包括生殖细胞肿瘤前驱病变的概念演变及相应的肿瘤分类与命名的变化，其他肿瘤的分类也有一些变化。

　　生殖细胞肿瘤的前驱病变名称一直以来较为混乱，2016版整合前述名称，将此类病变命名为“原位生殖细胞肿瘤（germ cell neoplasia in situ，GCNIS）”。GCNIS源于原始生殖细胞，限于精原干细胞龛（spermatogonial niche），是目前的生殖细胞肿瘤前驱病变。该术语的提出不仅避免了原位癌和上皮内肿瘤等名称中含有的“上皮性”含义，而且也避免了IGCNU中的“U”引起的歧义，同时“原位”一词限定了病变仅位于精原干细胞龛处。小管内生殖细胞肿瘤超出精原于细胞龛范围，则列入分化类型，在各类生殖细胞肿瘤名称前加上“小管内”一词命名，代表GCNIS和浸润性生殖细胞肿瘤之间的中间状态，以小管内精原细胞瘤和小管内胚胎性癌最常见。

　　生殖细胞肿瘤2004版单纯根据形态学将其分为单纯型和混合型生殖细胞肿瘤，这样分类的结果将明显不同的肿瘤使用同一个术语，导致治疗上过度或不足。2016版认识到即使形态学完全相同的肿瘤如儿童和型卵黄囊瘤，其发病机制也明显不同，因此，2016版根据肿瘤与GCNIS的关系分为来源于GCNIS的肿瘤和GCNIS无关的肿瘤。将卵黄囊瘤和畸胎瘤分为青春期前型和青春期后型两类。将皮样囊肿、表皮样囊肿和高分化神经内分泌肿瘤（类癌）列为青春期前型畸胎瘤的高度特化亚型（单胚层畸胎瘤）。体细胞恶性成分只见于青春期后型畸胎瘤。精母细胞性精原细胞瘤在2016版中被命名为精母细胞性肿瘤（图4），并根据其与GCNIS缺乏相关性并且具有的不同特点将其归入非GCNIS相关肿瘤中。增加了消退型生殖细胞肿瘤和弥漫性胚胎瘤等2种亚型。

　　以前的WHO分类中，细胞肿瘤被分为绒毛膜上皮癌和非绒毛膜上皮癌性细胞肿瘤，后者以胎盘部位细胞肿瘤（PSTT）为代表。所谓的单向性绒癌被归入非绒毛膜上皮癌性细胞肿瘤中进行讨论。但2016版将其作为绒毛膜上皮癌的一种形态学亚型。另外，非绒毛膜上皮癌性细胞肿瘤进行了扩展，不仅包括PSTT，同时也包括上皮样细胞肿瘤（ETT）和囊性细胞肿瘤（CTT）。CTT主要由空泡状的叶细胞组成，呈线状裂隙状排列，可见嗜酸性物质沉积。基于目前有限的资料，认为以上病变比绒毛膜上皮癌性低。

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